Ampliação de uso do eltrombopague para o tratamento adicional a imunossupressor em pacientes adultos com anemia aplástica grave / Expansion of use of eltrombopague for the Additional immunosuppressive treatment in adult patients with severe aplastic anemia

INTRODUÇÃO: A anemia aplástica (AA) é uma doença rara e com risco de vida devido à falha herdada ou adquirida da medula óssea para produzir células sanguíneas, levando à pancitopenia progressiva. O tratamento para AA é determinado por uma série de fatores, incluindo gravidade da pancitopenia, idade do paciente, disponibilidade de doadores de célulastronco hematopoética, fonte de célula-tronco hematopoética, disponibilidade de imunossupressão e acesso a terapias ideais. Eltrombopague, um agonista de trombopoietina (TPO) vem emergindo como uma opção de tratamento para AA grave associado a terapia imunossupressora padrão. INDICAÇÃO: Pacientes adultos com anemia aplástica grave. PERGUNTA: Eltrombopague associado à terapia imunossupressora padrão (imunoglobulina antitimócito [ATG] e ciclosporina) é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de pacientes adultos com AA grave, quando comparado à terapia imunossupressora padrão (ATG e ciclosporina) isolada no SUS? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A partir de uma busca bibliográfica conduzida nas bases PubMed, EMBASE e Cochrane Reviews, um ensaio clínico randomizado (ECR) foi selecionado, fornecendo evidências sobre a eficácia e segurança do eltrombopague adicionado ao tratamento imunossupressor em pacientes adultos com AA grave. Os pacientes apresentaram uma resposta completa em três meses de 10% no Grupo A (controle) e 22% no Grupo B (intervenção) (OR: 3,2; IC 95%, 1,3 a 7,8; P=0,01). Aos seis meses, a taxa de resposta geral foi de 41% no Grupo A e 68% no Grupo B. Os tempos médios para a primeira resposta foram de 8,8 meses (Grupo A) e 3,0 meses (Grupo B). A adição de eltrombopague à terapia imunossupressora padrão não resultou em melhora significativa da sobrevida global. A taxa de sobrevida global em dois anos foi de 85% (IC95%:78 a 92) para o grupo controle e de 90% (IC95%: 82 a 97) para o grupo intervenção. No entanto, o eltrombopague adicionado à terapia imunossupressora padrão aumentou a sobrevida livre de eventos de 34% para 46% em dois anos por meio da redução da refratariedade inicial à imunossupressão. A incidência de eventos adversos graves foi semelhante nos dois grupos. Para os desfechos resposta hematológica, sobrevida global, sobrevida livre de eventos, qualidade de vida e eventos adversos, considerou-se moderada qualidade de evidência pelo GRADE. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Na análise de custo-efetividade, empregando árvore de decisão e considerando-se o desfecho Taxa de Resposta Global, comparou-se o tratamento padrão (TP) versus a adição de eltrombopague ao TP, em um horizonte temporal de um ano. Ao demonstrar menor custo e maior efetividade, eltrombopague + TP se mostrou custo-efetiva no tratamento da AAG em pacientes não elegíveis ao TCTH, considerando-se a RCEI de - R$ 287.140,99. Na análise de sensibilidade, variando-se os custos de ATG e de eltrombopague, os resultados mostraram-se estáveis nos cenários avaliados, continuando a demonstrar que a adição de eltrombopague ao TP é custo-efetiva. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Avaliando-se três cenários diferentes em cinco anos, e considerando uma abordagem epidemiológica e demanda aferida (dispensações de ciclosporina para AA no SUS), a ampliação de uso do eltrombopague pode gerar economia de recursos de até R$ 241,2 milhões, ou seja, 12% menor do que o valor gasto no cenário de referência. Entretanto, nos cenários que se pressupõe menor uso do eltrombopague, a economia de recursos é menor. No cenário 2 o impacto orçamentário incremental é de - R$ 188,59 milhões e no cenário 3 é de - R$ 134 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foi detectada uma tecnologia para compor o tratamento adicional a imunossupressor em pacientes adultos com AAG. Trata-se do hetrombopag, um agonista do receptor de trombopoetina, mesmo mecanismo de ação da tecnologia em avaliação neste relatório, encontrando-se em fase 3 de pesquisa clínica, e sem registro para qualquer indicação na Anvisa, FDA ou EMA. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A AA é uma doença rara e frequentemente grave ou muito grave e que até o momento, não dispunha de um tratamento clínico com resultados satisfatórios, cenário esse que perdura por mais de 30 anos. No presente relatório, é apresentado um ECR multicêntrico, com moderada qualidade de evidência, recentemente publicado e com um número expressivo de pacientes, considerando-se a raridade da doença e que trouxe resultados significativamente superiores, quando comparado ao tratamento padrão isolado em praticamente todos os desfechos avaliados, além de perfil de seguração comparável ao tratamento atual. Na avaliação econômica, a adição de eltrombopague ao tratamento padrão trouxe vantagens clínicas e econômicas, mostrando ser custo-efetiva. Assim também, na análise de impacto orçamentário, a ampliação de seu uso, considerando-se que a tecnologia já está incorporada no SUS para o tratamento de TPI, trouxe economia de recursos em todos os cenários avaliados. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: No dia 09 de março de 2022, em sua 106ª Reunião Ordinária, os membros da Conitec deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à ampliação de uso do eltrombopague para o tratamento adicional a imunossupressor em pacientes adultos com anemia aplástica grave. Considerou-se que as evidências apresentadas demonstraram eficácia e segurança acerca do tratamento proposto frente às alternativas terapêuticas já disponíveis no SUS, além de ser custo-efetivo e apresentar economia de recursos para o SUS. CONSULTA PÚBLICA: Foi realizada no período de 04/04/2022 a 25/04/2022. Foram recebidas 51 contribuições, sendo 21 pelo formulário técnico-científico e 30 pelo formulário sobre experiência ou opinião. Todas as contribuições recebidas concordaram com a recomendação preliminar da Conitec, sendo favoráveis à ampliação de uso da tecnologia. Assim, o entendimento da Conitec não foi alterado. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Diante do exposto, os membros do Plenário da Conitec, em sua 108ª Reunião Ordinária, no dia 05 de maio de 2022, deliberaram por unanimidade recomendar a ampliação de uso do eltrombopague para o tratamento adicional a imunossupressor em pacientes adultos com anemia aplástica grave. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 728/2022. DECISÃO: Ampliar o uso do eltrombopague para o tratamento adicional a imunossupressor em pacientes adultos com anemia aplástica grave, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS conforme a Portaria nº 47, publicada no Diário Oficial da União nº 105, seção 1, página 78, em 3 de junho de 2022.

Antitimocítica de origen equino en combinación con ciclosporina y corticoide en el tratamiento de pacientes con anemia aplásica severa, sin tratamiento previo, no tributarios a trasplante o postrasplantados no tributarios a segundo trasplante / Antithymocyte of equine origin in combination with cyclosporine and corticosteroid in the treatment of patients with severe aplastic anemia, without prior treatment, not eligible for transplant or post-transplant patients not eligible for a second transplant

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de globulina antitimocítica de origen equino en el tratamiento de pacientes con anemia aplásica severa sin tratamiento previo y no tributarios a trasplante, o postrasplantados no tributarios a segundo trasplante. La anemia aplásica (AA) es un síndrome autoinmune en la mayoría de los casos idiopáticos, caracterizado por pancitopenia periférica y medula ósea hipocelular, con al menos dos de las siguientes características: 1) Hb < 10 gr/L; 2) Recuento plaquetario < 50 x 109 /L; o 3) Recuento de neutrófilos < 1.5 x 109 /L. La severidad de la AA se determina aplicando los criterios de Camitta y Bacigalupo y está basada en el recuento células sanguíneas en sangre periférica y en los hallazgos en médula ósea. En el mundo, la incidencia de AA se encuentra en un rango entre 0.5 y 4 casos por millón de individuos por año. En el Perú, no se cuenta con estudios de prevalencia o incidencia de AA. El tratamiento de primera línea para pacientes con AA severa es el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos provenientes de parientes HLA1 idénticos, con el cual las tasas de respuesta son de alrededor del 90 %. En aquellos pacientes en quienes el trasplante no es posible, como por ejemplo los casos en los que no se cuenta con un donante o el paciente es mayor de 50 años, la alternativa de primera línea es la terapia inmunosupresora. La terapia inmunosupresora generalmente recomendada por las guías de práctica clínica (GPC) internacionales y locales incluye globulina antitimocítica (GAT) -de equino o de conejo-, ciclosporina y esteroides. En EsSalud se cuenta en la actualidad con GAT de conejo, ciclosporina, micofenolato y danazol como alternativas de terapia inmunosupresora de primera línea en pacientes con anemia aplásica severa no tributarios a trasplante. No obstante, los especialistas manifiestan que la GAT de origen equino podría ser una mejor alternativa como tratamiento de primera línea para dicha población, por lo que han hecho llegar al IETSI una solicitud de evaluación de GAT de origen equino, en comparación a otras terapias inmunosupresoras, en pacientes con AA severa no tributarios a trasplante. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de globulina antitimocítica de origen equino para el tratamiento de anemia aplásica en las bases de datos de PubMed, TRIP y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); así como organizaciones especializadas en hematología como American Society of Hematology (ASH), International Society of Hematology (ISH), European Hematology Association (EHA). La estrategia de búsqueda en PubMed se encuentra desarrollada en la Tabla 1 del material suplementario. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de globulina antitimocítica de origen equino en el tratamiento de pacientes con anemia aplásica. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA). CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del uso de GAT de equino en comparación con GAT de conejo, ambos en combinación con ciclosporina, en el tratamiento de pacientes con anemia aplásica severa que no son tributarios a trasplante. La evidencia central para responder a la pregunta PICO del presente dictamen proviene de un ECA de fase II que compara GAT de equino con GAT de conejo, ambas en combinación con ciclosporina y seis GPC internacionales y locales tanto en la población adulta como en la pediátrica. Las GPC incluidas (n=6) son consistentes en recomendar el uso de GAT como terapia inmunosupresora de primera línea de pacientes con AA severa que no son tributarios a trasplante. De las cuales tres recomiendan GAT de equino o conejo indistintamente y las otras tres recomen dan GAT equina por encima de GAT de conejo, y en terapia combinada con ciclosporina A o terapia triple con cliclosporina A y corticoides. El ensayo por Scheinberg et al. identificado responde directamente a la pregunta PICO del presente dictamen al comparar el uso de GAT de equino con GAT de conejo en el tratamiento inmunosupresor de primera línea de pacientes con AA severa. En este se evidencia que GAT de equino es similar a GAT de conejo en términos de SG y que ambos presentan un perfil de seguridad similar, con una tendencia a un mejor perfil por parte de GAT de equino. En conclusión, se tiene que, la evidencia comparativa disponible a la fecha sobre GAT de equino y GAT de conejo proviene de un ECA fase II de calidad moderada, el cual reporta que no hay diferencias en eficacia en términos de SG, ni en el perfil de seguridad entre los medicamentos evaluados. Si bien la evidencia es de calidad moderada, los resultados de una diferencia en 20 puntos porcentuales en la SG a favor de GAT de equino sugieren que, aún en presencia de limitaciones a la validez interna, es probable que GAT de equino sea al menos tan beneficioso como GAT de conejo en términos de SG. Adicionalmente, ambas alternativas terapéuticas son globulinas antitimocíticas, por lo que comparten el mismo mecanismo de acción. Por lo tanto, no se esperaría que estudios posteriores muestren resultados contrarios. Frente a la ausencia de diferencias en eficacia y seguridad entre los fármacos evaluados, cobra relevancia para la toma de decisión el costo de las tecnologías y la inversión que estas representan para la institución. Así, se tiene que, el tratamiento con globulina de origen equino tiene un costo menor al de globulina de conejo, con lo cual su uso supondría a la institución un ahorro entre S/ 3,300 y S/ 42,660 por paciente entre 8 kg y 90 kg, respectivamente. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), aprueba el uso de globulina antitimocítica de origen equino como terapia inmunosupresora de primera línea en el tratamiento de anemia aplásica severa en pacientes no tributarios a trasplante. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo o al cambio en el mercado peruano de los costos de los productos farmacéuticos comparados.

Globulina antitimocitica para el tratamiento de anemia aplasica severa adquirida / Antithymocyte globulin for the treatment of acquired severe aplastic anemia

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud de la Dirección Ejecutiva del Hospital Regional Lambayeque; la cual motivó la realización de la pregunta PICO por parte de médicos y especialistas de la siguiente manera, P: pacientes con diagnóstico de anemia aplásica (AA) severa adquirida; I: terapia inmunosupresora con globulina antitimocítica equina (hATG) o de conejo (rATG); C: terapia de soporte u otras terapias inmunosupresoras; O: tasa de respuesta hematológica. mortalidad, sobrevida global y libre de eventos, recaídas, calidad de vida, eventos adversos y evolución clonal. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de la ATG en el tratamiento de la AA severa adquirida. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-analísis (MA), ensayos clínicos aleatorizados (ECA) o cuasi-experimentales, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y evaluaciones económicas de América Latina. La calidad de la evidencia identificada se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para la valoración de la calidad de revisiones sistemáticas, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para la valoración del riesgo de sesgo de ensayos clínicos, y el instrumento AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS: Se identificó dos revisiones sistemáticas (RS), siete ensayos clínicos, dos guías de práctica clínica (GPC) y dos evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) que respondieron a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: Las ETS incluidas mostraron resultados discordantes sobre la eficacia y seguridad de ATG. Las GPC incluidas recomiendan hATG como terapia de primera línea en ninõs y adultos sin donante HLA compatible, en pacientes de 35 a 50 anõs, y como alternativa en mayores de 60 años. Las RS incluidas presentaron nievl bajo y criticamente bajo. Los ensayos clínicos tuvieron alto riesgo de sesgo en la mayoria de dimensiones evaluadas. Las GPC incluidas mostraron un puntaje entre 76% y 80% en el rigor metodológico.